Εάν υπάρχει έντονο πρόβλημα με τον αριθμό ή την κινητικότητα του σπέρματος, τότε υπάρχουν ειδικές τεχνικές για να επιτευχθεί η γονιμοποίηση μιας και η κλασική IVF στις περιπτώσεις αυτές δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική. Παλαιότερα χρησιμοποιούσαμε την τεχνική της μικροσταγόνας, μετά το 1994 χρησιμοποιείται ευρέως η μικρογονιμοποίηση των ωαρίων ή ενδοκυτταροπλασματική έγχυση σπερματοζωαρίου ή ICSI. Ουσιαστικά πρόκειται για μία μικροσκοπική επέμβαση στο ωάριο.
Κάτω από ένα πολύ ισχυρό μικροσκόπιο συλλαμβάνεται ένα σπερματοζωάριο με μικροπιπέττα και αφού διατρηθεί η ζώνη του ωαρίου, τοποθετείται το σπερματοζωάριο μέσα στο κυτταρόπλασμα του ωαρίου. Είναι μία τεχνική η οποία απαιτεί ειδική εκπαίδευση και όταν πραγματοποιείται από έμπειρο προσωπικό η πιθανότητα καταστροφής του ωαρίου είναι μικρότερη του 2%.
Μετά την τοποθέτηση του σπερματοζωαρίου μέσα στο ωάριο ακολουθείται η ίδια διαδικασία με την κλασική IVF. Τα ωάρια επιστρέφουν μέσα σε καλλιεργητικό υγρό στον επωαστικό κλίβανο και την επόμενη μέρα ελέγχεται η γονιμοποίηση τους. Το ποσοστό επιτυχίας της γονιμοποίησης με την τεχνική αυτή είναι υψηλό και ξεπερνά το 50%
